Le JFK 50 Mile relie Boonsboro à Williamsport, dans le Maryland. Le parcours se découpe en trois séquences bien distinctes : une première partie technique sur l'Appalachian Trail, une longue section plate et régulière sur le chemin de halage du canal C&O, puis un final sur routes de campagne vallonnées jusqu'à l'arrivée.
L'épreuve se court sur une seule distance, 80,8 km. Créée en 1963, c'est la plus ancienne ultra des États-Unis, ce qui explique une demande de dossards très soutenue.